Abstract
The major spliceosome contains five small nuclear RNAs (snRNAs; U1, U2, U4, U5 and U6) essential for splicing. Variants in RNU4-2, encoding U4, cause a neurodevelopmental disorder called ReNU syndrome. We investigated de novo variants in 50 snRNA-encoding genes in a French cohort of 23,649 individuals with rare disorders and gathered additional cases through international collaborations. Altogether, we identified 145 previously unreported probands with (likely) pathogenic variants in RNU4-2 and 21 individuals with de novo and/or recurrent variants in RNU5B-1 and RNU5A-1, encoding U5. Pathogenic variants typically arose de novo on the maternal allele and cluster in regions critical for splicing. RNU4-2 variants mainly localize to two structures, the stem III and T-loop/quasi-pseudoknot, which position the U6 ACAGAGA box for 5′ splice site recognition and associate with different phenotypic severity. RNU4-2 variants result in specific defects in alternative 5′ splice site usage and methylation patterns (episignatures) that correlate with variant location and clinical severity. This study establishes RNU5B-1 as a neurodevelopmental disorder gene, suggests RNU5A-1 as a strong candidate and highlights the role of de novo variants in snRNAs.
| Original language | English |
|---|---|
| Pages (from-to) | 1374-1388 |
| Number of pages | 15 |
| Journal | Nature Genetics |
| Volume | 57 |
| Issue number | 6 |
| DOIs | |
| Publication status | Published - Jun 2025 |
Bibliographical note
Publisher Copyright: © The Author(s) 2025.Access to Document
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Dive into the research topics of 'Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption'. Together they form a unique fingerprint.Cite this
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In: Nature Genetics, Vol. 57, No. 6, 06.2025, p. 1374-1388.
Research output: Contribution to journal › Article › Academic › peer-review
TY - JOUR
T1 - Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption
AU - Nava, Caroline
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AU - Leitão, Elsa
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N1 - Publisher Copyright: © The Author(s) 2025.
PY - 2025/6
Y1 - 2025/6
N2 - The major spliceosome contains five small nuclear RNAs (snRNAs; U1, U2, U4, U5 and U6) essential for splicing. Variants in RNU4-2, encoding U4, cause a neurodevelopmental disorder called ReNU syndrome. We investigated de novo variants in 50 snRNA-encoding genes in a French cohort of 23,649 individuals with rare disorders and gathered additional cases through international collaborations. Altogether, we identified 145 previously unreported probands with (likely) pathogenic variants in RNU4-2 and 21 individuals with de novo and/or recurrent variants in RNU5B-1 and RNU5A-1, encoding U5. Pathogenic variants typically arose de novo on the maternal allele and cluster in regions critical for splicing. RNU4-2 variants mainly localize to two structures, the stem III and T-loop/quasi-pseudoknot, which position the U6 ACAGAGA box for 5′ splice site recognition and associate with different phenotypic severity. RNU4-2 variants result in specific defects in alternative 5′ splice site usage and methylation patterns (episignatures) that correlate with variant location and clinical severity. This study establishes RNU5B-1 as a neurodevelopmental disorder gene, suggests RNU5A-1 as a strong candidate and highlights the role of de novo variants in snRNAs.
AB - The major spliceosome contains five small nuclear RNAs (snRNAs; U1, U2, U4, U5 and U6) essential for splicing. Variants in RNU4-2, encoding U4, cause a neurodevelopmental disorder called ReNU syndrome. We investigated de novo variants in 50 snRNA-encoding genes in a French cohort of 23,649 individuals with rare disorders and gathered additional cases through international collaborations. Altogether, we identified 145 previously unreported probands with (likely) pathogenic variants in RNU4-2 and 21 individuals with de novo and/or recurrent variants in RNU5B-1 and RNU5A-1, encoding U5. Pathogenic variants typically arose de novo on the maternal allele and cluster in regions critical for splicing. RNU4-2 variants mainly localize to two structures, the stem III and T-loop/quasi-pseudoknot, which position the U6 ACAGAGA box for 5′ splice site recognition and associate with different phenotypic severity. RNU4-2 variants result in specific defects in alternative 5′ splice site usage and methylation patterns (episignatures) that correlate with variant location and clinical severity. This study establishes RNU5B-1 as a neurodevelopmental disorder gene, suggests RNU5A-1 as a strong candidate and highlights the role of de novo variants in snRNAs.
UR - https://www.scopus.com/pages/publications/105005107250
U2 - 10.1038/s41588-025-02184-4
DO - 10.1038/s41588-025-02184-4
M3 - Article
C2 - 40379786
AN - SCOPUS:105005107250
SN - 1061-4036
VL - 57
SP - 1374
EP - 1388
JO - Nature Genetics
JF - Nature Genetics
IS - 6
ER -